메디칼타임즈=허성규 기자현대약품의 도네페질 성분 제제 하이페질정 3mg현대약품의 하이페질정 3mg이 최근 상급종합병원에 입성해하며, 도네페질 차별화 전략의 성과가 가시화 되고 있다.10일 관련 업계 등에 따르면 최근 현대약품의 하이페질정 3mg이 상급종합병원 약사위원회 통과가 이어지고 있다.이는 서울대병원과, 서울아산병원 등의 약사위원회에서 해당 제제의 제형 추가를 결정한 것이다.현대약품의 하이페질정 3mg은 도네페질 성분의 알츠하이며형 치매치료제다.현재 도네페질 성분은 알츠하이머 치매 치료제 중 가장 많이 처방되는 성분으로, 뇌에서 기억, 인지기능에 중요한 역할을 하는 신경전달물질인 아세틸콜린이 정상적으로 유지되도록 해 인지기능 개선에 도움을 준다.국내에서는 치매치료제의 일부 이탈, 고령환자의 증가 등에 따라 도네페질의 성장 역시 이어지는 상황으로 약 4000억 규모의 시장을 형성한 것으로 알려져 있다.이에 도네페질 성분 제제의 경우 국내에서는 5mg, 10mg, 23mg 등만 쓰여왔다.일반적으로 도네페질은 기본 용량 1일 1회 5mg으로 10mg까지 증량할 수 있으며, 최소 3개월 동안 10mg을 1일 1회 복용한 환자에게 23mg이 투여 가능하다.여기에 도네페질에 대한 관심이 높아지면서 해당 성분은 액제, 산제, 패치제 등의 제형 변화가 이어졌다.이에 현대약품은 제형변화에 이어 저용량으로 차별화 전략을 내세운 것.용량을 줄인 하이페질정 3mg은 기존 5mg 요양의 초회 복용 시 빈번하게 발생하는 소화기계 이상반응을 감소시키고, 안전성과 내약성을 개선한 제품이다.또한 85세 이상 저체중 여성 환자의 경우 도네페질염산염 투약 용량이 1일 5mg로 제한되는 만큼, 해당 성분 약제의 저용량 제품으로 초기 용량 증가에 유효한 옵션이 될 수 있다는 판단이다.이에 3mg용량으로 시장의 틈새를 파고드는 전략을 내세운 현대약품의 해당 품목이 상급종합병원에 속속 입성하며, 시장 입지 확대가 점차 가시화 되는 상황이다.

메디칼타임즈=이인복 기자유사한 수준의 초기 알츠하이머라고 하더라도 환자의 인식 상태에 따라 임상 양상이 크게 달라진다는 연구 결과가 나왔다.환자 본인이 기억력 감퇴나 인지기능 저하 등을 스스로 느끼느냐 그렇지 않느냐에 따라 향후 예후에 큰 영향을 미친다는 것. 이에 따라 이에 대한 적극적 개입이 필요하다는 것이 전문가들의 의견이다.알츠하이머의 악화에 환자의 인식이 밀접하게 연관돼 있다는 연구 결과가 나왔다.현지시각으로 25일 미국의사협회지(JAMA networkopen)에는 초기 알츠하이머의 임상 양상에 환자의 인식이 미치는 영향에 대한 대규모 연구 결과가 게재됐다(jamanetworkopen.2023.9964).현재 알츠하이머의 경우 뚜렷한 치료법이 없다는 점에서 예방과 진행 완화에 치료의 초점이 맞춰지고 있다.이미 발병한 상태에서 치료제가 마땅치 않은 만큼 최대한 진행을 막으면서 삶의 질을 유지하는 것이 표준적인 치료법인 셈이다.이로 인해 의학계에서도 이러한 방안을 찾는데 머리를 맞대고 있는 중이다. 또한 이와 함께 조기 진단과 개입을 위한 효과적인 방법을 찾는데 집중하고 있다.하버드의과대학 카이덴(Kayden J. Mimmack) 교수가 이끄는 연구진이 인지기능 저하나 기억력 감퇴에 대한 환자 인식 조사를 진행한 배경도 여기에 있다.유사한 단계에서 알츠하이머가 발생했다 하더라도 환자마다 예후나 임상 양상이 달라진다는 점에서 과연 환자의 인식과 대처가 질환에 영향을 미치는지를 파악하기 위해서다.이에 따라 연구진은 초기 알츠하이머로 의심되는 436명을 대상으로 자기 인식, 즉 알츠하이머나 치매에 대한 스스로의 인식을 설문을 통해 비교 분석했다.본인이 기억력 감퇴나 인지기능 저하 등의 증상을 인식하고 있는지, 또한 인식한다면 이러한 증상이 알츠하이머 등을 의심하는 지표가 된다는 것을 알고 있는지 등을 비교한 것.결과는 놀라웠다. 단지 환자가 기억력 감퇴나 인지기능 저하를 인식하고 이와 알츠하이머의 연관성을 알고 있는 것만으로 임상 양상과 악화 위험이 크게 차이를 보였기 때문이다.연구진은 일단 대상군의 평균 불일치를 계산하고 콕스(Cox) 회귀 분석을 통해 이를 보정한 점수를 0점으로 놓고 인식도를 비교했다. 1점은 일정 부분 이러한 연관성을 인식하고 있다는 의미가 되고 -1점은 평균에 비해 무지한 상태에 있다는 뜻이 된다.이러한 점수차를 감안하고 알츠하이머 진행 경과와 예후, 위험을 분석하자 1점만 인식도가 개선돼도 알츠하이며 진행 위험이 무려 84%나 감소하는 것으로 분석됐다(HR=0.16).반대의 경우 그 차이는 더욱 크게 나타났다. 마찬가지로 -1점으로 인식도가 떨어지면 알츠하이머 진행 위험이 무려 평균 54배나 높아졌기 때문이다.이는 본인의 증상에 대한 지각 및 이해가 알츠하이머의 진행에 직접적인 연관성이 있다는 것을 보여준다는 것이 연구진의 설명이다.카이덴 교수는 "유사한 단계의 알츠하이머라 하더라도 기억력 감퇴나 인지기능 저하를 환자 본인이 인식하고 있느냐에 따라 예후와 악화 위험에 밀접하게 연관성을 가진다는 것을 보여주는 결과"라며 "의료진이 이에 적극적으로 개입해야 한다는 것을 시사한다"고 밝혔다. 

메디칼타임즈=문성호 기자여의도성모병원 가톨릭 뇌건강센터가 지난 2일 다보스 알츠하이머 컬래버러티브(Global Davos Alzheimer’s Collaborative, 이하 DAC)와 함께 알츠하이머병 공동연구에 착수했다. 국내기관이 알츠하이머병 대응을 위해 세계적 연구에 참여하는 것은 이번이 처음이다.자료사진.DAC는 알츠하이며병 공동 대응을 촉진하는 글로벌 다자간 협회다. 2021 세계경제포럼(WEF) 회의에서 출범한 DAC는 연구, 예방, 치료를 진전시켜 알츠하이머병과 맞서기 위해 수백명의 전문가가 참여한다. 연구를 통해 여의도성모병원은 가톨릭 뇌건강센터의 치매 임상 데이터(CABI, Catholic Aging Brain Imaging database)를 바탕으로 DAC의 글로벌 코호트 개발(Global Cohort Development, GCD) 플랫폼에 참여한다. 특히 유전체 이상, 인지기능저하, 그리고 MRI 및 PET 등 뇌 영상 변화 사이에서 복잡한 연결고리를 해결하는 과제를 담당한다.GCD 플랫폼은 전세계 뇌 질환 연구자가 광범위하고 전문적인 뇌 데이터에 쉽게 접근 가능한 장치로 AI와 머신러닝(Machine Learning)을 기반으로 운영된다. 이 데이터로 알츠하이머병에 이르기 전의 다양한 임상적 형태 분석이 가능해 조기치료와 최적의 약물 처방이 가능할 것으로 기대된다. 임현국 교수(정신건강의학과)는 "DAC와 우선 유전체 연구를 시작으로 향후 전산화 인지기능 검사 등의 디지털 바이오마커 연구까지 확대 할 예정"이라면서 "더 많은 국내 의료기관이 대규모 해외 협력 연구에 참여할 수 있기를 기대한다"고 밝혔다. 

메디칼타임즈=문성호 기자뉴로바이오젠은 KDS2010(알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물) 신약 후보물질이 식품의약품안전처로부터 의약품 임상시험계획 승인을 받았다고 3일 밝혔다.임상 1상은 건강한 젊은 성인 및 노인 남성 대상자를 대상으로 KDS2010 경구 투여 후 안전성, 내약성, 약동학‧약력학적 특성 및 생체이용률에 대한 음식물 영향을 평가하기 위한 시험으로 진행할 예정이다.특히 국내 임상이지만 임상시험 대상자에 코카시안을 포함함으로써 국내뿐 아니라 글로벌 규제기관의 허가를 목표로 한 대규모 임상시험을 진행한다는 계획이다.이 가운데 KDS2010의 퇴행성 뇌질환치료제로써 국제학술지 Science Advances 연구결과(2019년)를 통해 밝혀진 학술적 특징을 살펴보면, 기존 약물이 장기간 투여 시 약물에 의해 완전히 저해된 마오비 효소의 역할을 대신할 수 있는 다오(DAO, diamine oxidase) 효소가 과발현 되면서 다시 '가바(GABA)'가 과생성 되고, 이러한 생체 내 대체기전으로 인해 인지기능 개선 효능이 사라진다는 것이 검증됐다. 이 논문을 토대로 뉴로바이오젠의 후보약물은 장기간 투약해도 이러한 대체기전을 작동하지 않아 인지기능이 현저히 개선된다는 결과를 확인했다.또한 KDS2010은 부작용 없이 장기투여가 가능해 장기적을 관리해야하는 퇴행성 뇌질환에 높은 효과를 기대할 수 있다. 동시에 KDS2010은 Brain/plasma ratio가 2시간 후에 10배 이상으로 매우 뛰어난 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier) 투과율을 보임으로서 최적의 중추신경계 신약후보 물질임을 확인했다.더불어 KDS2010은 GABA 과생성에 기인한 기전으로 알츠하이머병 외에도 뇌졸중, 척수손상, 비만치료제로의 임상적 적응증 확대가 가능하다는 특징을 가지고 있다.이러한 학술적 특징을 전제로 원숭이를 포함한 비임상 독성 효력 시험을 진행한 결과, KDS2010은 뇌질환(치매, 알츠하이머) 약물의 필수허가요건인 생체 독성 및 다른 신경계에 부작용이 없는 뛰어난 안전성이 있는 물질로 확인됐다. 입증된 효력자료를 통해 퇴행성 뇌질환 외 비만 등 향후 진행될 임상을 통해 새로운 치료제로써 가능성을 제시하고 있다.뉴로바이오젠 측은 "성공적인 임상 1상 완료 후 GABA 과생성에 기인한 알츠하이머병 외에도 뇌졸중, 척수손상, 비만으로의 치료적 확증 임상 시험을 진행 할 예정"이라고 설명했다.한편, 뉴로바이오젠은 이번 임상시험용 완제의약품은 글로벌 허가 트랙을 위해 미국 현지 파테온(Patheon)사와 함께 Formula 등 생산을 완료함으로써 글로벌 진출을 위한 작업과 함께 기술이전도 동시에 진행하고 있다.

메디칼타임즈=최선 기자 "The Lower,The Better." LDL-C 콜레스테롤 수치에 통용되는 "낮추면 낮출수록 좋다"는 말은 사실일까. 결론부터 말하자면 아니다. 당뇨 및 출혈손상 등에 대한 약제별 위험도가 달라 환자 특성에 맞춘 개인별 치료가 필요하다. 내분비학회는 제17회 아시아-오세아니아 내분비학술대회(AOCE-SICEM 2020)를 온라인으로 개최하고 지질 강하 작용이 신체에 미치는 긍정/부정의 영향 및 개별적 치료의 필요성에 대해 점검했다. 지질의 한 종류인 콜레스테롤은 종류에 따라 LDL-C, HDL-C 등으로 나뉜다. LDL-C는 심혈관계에 부정적 영향을 끼치는데 2019년 유럽심장학회 가이드라인이 초고위험군의 LDL-C 권고 수치를 55mg/dl로 낮추면서 최적의 '최저 수치'를 두고 학계가 의문을 제기하고 있다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수는 이에 대해 ▲혈관출혈 ▲당뇨병 ▲신경인지 기능 ▲암 ▲감염 등 적응증별, ▲스타틴 ▲에제티미브 ▲PCSK-9 억제제 등 약제별 위험도 변화를 다양한 메타 분석 자료 제시로 해답 구하기에 나섰다. 정인경 경희의대 내분비내과 교수(오른쪽) 정 교수는 "각 동물 종마다의 LDL-C 평균 최적치가 다르다"며 "학계의 문제는 LDL-C를 낮추면서 부정적 영향이 나타나지 않는 최적의 수치를 찾는 것"이라고 설명했다. FDA의 조사에 따르면 25mg/dl 미만 달성이 가능한 PCSK9 억제제의 경우 신경인지 장애 및 당뇨병, 암 등의 이상 반응 가능성이 제기된다. 정 교수는 "51만 2891명의 중국인을 대상으로 한 연구에서 LDL-C 수치는 허혈성 뇌졸중 및 뇌내 출혈과 연관이 있었다"며 "심바스타틴 40mg을 대상으로 한 란셋 연구에서는 LDL-C 저감이 주요 심혈관계 발생을 20% 안팎으로 줄이지만 출혈성 뇌졸중 부분만 놓고 보면 오히려 위험을 키우는 결과가 나온다"고 말했다. 그는 "아토르바스타틴 80mg을 투약한 SPARCL 임상에서도 비슷한 결과가 나오는데 아토르바스타틴은 다양한 뇌졸중 발생 위험은 줄이지만 오히려 출혈성 뇌졸중 가능성은 높인다"며 "허혈성 뇌출혈은 21% 위험도가 줄어든 반면 출혈성 뇌졸중 위험은 68% 뛰었다"고 지적했다. IMPROVE-IT 연구에서도 이와 유사한 연구 결과(RR 1.37)가 나온다. 적어도 출혈성 뇌졸중 가능성이 있는 환자에 대해선 LDL-C 저감에 있어 신중할 필요가 있다는 뜻. 정 교수는 "전체적인 스타틴 관련 메타 분석을 볼때 LDL-C를 낮추면 뇌졸중이나 심혈관 질환에서 혜택이 있는 건 맞다"며 "하지만 많은 연구는 LDL-C 저감과 출혈성 뇌졸중 증가 경향의 상관성이 나타난다"고 주의를 당부했다. ▲당뇨병 유발/신경인지 기능 장애, 약제별 위험도 달라 스타틴 투약 시 증가하는 것으로 알려진 당뇨병 발병 위험은 다른 약제에도 똑같이 적용될까. 정 교수는 "2016년도 NEJM 연구 등을 보면 보통 LDL-C가 낮을수록 심혈관계 위험은 낮아지지만 반대로 당뇨병 발병 위험도는 올라간다"며 "다만 이같은 내용은 PCSK-9 억제제를 사용한 경우 다른 결과로 이어진다"고 밝혔다. 그는 "PCSK-9 억제제인 에볼로쿠맙을 대상으로 한 FOURIER 연구, 알리로쿠맙을 대상으로 한 연구에선 약제 사용과 당뇨병 발병 위험의 상관성은 나타나지 않는다"고 설명했다. 스타틴을 사용한 LDL-C 저감은 심혈관계 위험 감소+당뇨병 위험 증가로 이어지지만 PCSK-9 억제제를 사용하면 심혈관계 위험 감소에도 당뇨병 위험은 현상유지에 그친다는 것. 정 교수는 "신경인지 기능에 대해서도 비슷한 연구들이 이어졌다"며 "PSCK-9 효소 및 HMGCR 기능 장애를 통한 LDL-C 저하에선 알츠하이며, 혈관성 치매, 파킨슨 병을 발병시킨다는 증거가 없었다"고 말했다. 그는 "LDL-C 수치가 낮을 수록 알츠하이머의 발병 위험은 떨어진다"며 "알리로쿠맙를 대상으로 한 14개의 임상연구를 분석하면 심지어 15mg/dl 정도로 LDL-C가 낮은 경우에도 신경인지 기능 이상 발생은 별다른 차이가 없었다"고 설명했다. 이어 "스타틴과 비스타틴 치료 모두 극단적인 LDL-C 수치에서도 콜레스테롤의 중요 기능은 작동했다"며 "다만 일부 질환에선 부정적 효과가 나타났기 때문에 추후 연구가 더 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자차세대 항암 물질로 개발됐지만 임상에 실패해 갈곳을 잃었던 아스트라제네카의 신약후보물질 사라카티닙(AZD0530)이 치매치료의 가능성을 엿봤지만 이 역시 물거품으로 끝났다. 10여년의 노력끝에 동물실험까지는 충분한 가능성을 확인했지만 최근 진행된 52주간의 위약 대조 임상 결과 효과를 입증하지 못했기 때문이다. 예일대학교 Christopher H. van Dyck 교수팀은 2014년부터 2016년까지 사라카티닙의 알츠하이며 치료 가능성을 검증하는 위약 대조 실험을 진행하고 미국의사협회지(JAMA)에 그 결과를 게재했다(10.1001/jamaneurol.2019.2050). 사라카티닙은 Src 인산화효소를 저해하는 기전으로 2000년대초 새로운 항암 물질로 주목받았지만 2005년 3상 임상을 실패하면서 항암제로 이름을 올리지는 못했다. 하지만 그 이후 Fyn 키나아제를 활성화시키는 기전이 증명되며 알츠하이머 치료 물질로 다시 주목을 받은 것이 사실. 특히 지난 2015년 미국 예일대 연구진이 동물실험에서 사라카티닙의 효과를 증명하며 새로운 가능성을 열었다. 실제로 당시 기억력이 소실되는 등 치매 유사 증상이 나타난 실험용 쥐에 사라카티닙을 투여한 결과 4주만에 공간학습과 기억 기능이 완전히 회복되는 결과가 나오면서 더욱 관심을 모았다. 하지만 이번에 진행된 다기관 무작위 대조 임상 시험 결과는 이러한 기대감을 반영하지 못했다. 사실상 치료 효과가 없다는 것으로 결론이 났기 때문이다. 연구진은 총 159명의 환자를 대상으로 52주만 하루 100mg에서 125mg의 사라카티닙을 처방한 군과 위약군으로 나눠 비교 임상을 진행했다. 과연 사라카티닙이 대뇌의 글루코스 대사율(CMRgl)를 저하시켜 알츠하이머의 진행을 늦출 수 있는지가 임상의 목표였다. 하지만 52주간 진행된 일차 임상에서 사라카티닙을 처방받은 군과 위약군 사이에 글루코스 대사율 변화는 차이가 없었다. 평균 차이가 1년에 −0.006에 불과했기 때문이다(95% CI, −0.017to0.006; P= 34) 또한 알츠하이머 질환 평가 척도를 비롯해 치매 등급, 정신상태 검사 점수 등을 종합해서 분석해도 사라카티닙 군과 대조군 사이에 차이가 없었다. 이에 따라 연구진은 "사라카티닙 치료가 통계적으로 유의하게 알츠하이머에 영향을 주지 않았다"며 "대조군에 비해 상대적으로 글루코스 대사율도 감소하지 않았다"고 임상 실패를 선언했다. 이렇듯 사라카티닙이 항암제 도전에 이어 알츠하이머 치료제로서도 고배를 마시면서 이제는 특발성 폐 섬유증에 기대야 하는 상황에 놓였다. 현재 사라카티닙은 올해 미국 식품의약국(FDA)로부터 특발성 폐 섬유증을 적응증으로 희귀의약품으로 인정을 받은 상태다. 아스트라제네카의 입장에서는 적어도 특발성 폐 섬유증 임상이라도 꼭 성공해야만 신약후보물질을 살려낼 수 있는 셈이다. 따라서 특발성 폐 섬유증에 대한 임상 1상 시험이 끝난 현재 임상 2상과 3상에서 과연 어떠한 결과를 얻어낼 수 있을지에 관심이 모아지고 있다.